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JOURNAL OF HEPATOLOGY:上海药物所揭示miR-552-3p调理肝脏糖脂代谢紊乱的功能及分子机制
發表日期: 2020-08-21
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  糖脂代謝病(GLMD)包括2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、高血壓、高血脂和動脈粥樣硬化等一系列與糖脂代謝紊亂相關的高患病率的慢性疾病,是公認的威脅人類健康的世界性難題。肝髒作爲糖脂代謝的中心樞紐,在多種糖脂代謝病的發生發展中作用不容忽視,然而肝內糖脂代謝的調節機制尚未完全闡明。

  2020年8月17日,中科院上海藥物研究所平安評價研究中心任進研究員團隊聯合上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院研究團隊,在歐洲肝病學會的官方雜志Journal of hepatology上发表了题为“miR-552-3p modulates transcriptional activities of FXR and LXR to ameliorate hepatic glycolipid metabolism disorder”的研究成果。该研究通过RNA-seq、质谱和生物信息学,分析发现了miR-552-3p可以在细胞核内发挥调控肝X受体(LXR)和法尼醇X受体(FXR)下游基因的新的生物学功能,并在多种动物模型中验证了此miRNA对肝内糖脂代谢异常的改善作用。LXR和FXR属于代谢性核受体NR1家族成员,对肝内糖脂稳态调理发挥了重要作用。研究团队随后通过体外FRET、ChIP、pull down、EMSA等分子生物学技术,发现miR-552-3p序列中特有的与NR1家族响应元件类似的碱基陈列,可与LXR响应元件(LXRE,DR4)序列的反义链结合,以及与FXR响应元件(FXRE,IR1)序列的正义链和反义链结合,从而影响它们的转录活性及下游糖脂代谢相关基因的表达。这一作用机制也在人的肝原代细胞上再次得到印证。此外,研究应用人的临床样本发现了miR-552-3p与NAFLD病人肝脂蓄积程度和肝损伤的相关性。

  該研究初次提出了miR-552-3p對肝內糖脂代謝的調控作用,具有改善糖脂代謝紊亂的生物學功能;再次證明了本實驗室初次提出的miRNA、轉錄因子和順式作用元件相互作用的新分子機制;也爲miR-552-3p發展成爲NAFLD無創診斷的生物標志物及基于該miRNA進行糖脂代謝病的藥物開發提供了可能性。如上新發現爲進一步研究細胞核內miRNA調控下遊基因表達提供了新機制,爲miRNA參與體內糖脂代謝提供了新依據,爲糖脂代謝失調性疾病的藥物研發提供了新方向。

  上海藥物所安評中心研究團隊多年致力于miRNA在疾病發生發展中的生物學功能和分子機制以及應用研究。該項研究是該團隊今年繼在Oncogene(2020年2月27日),Cell Death & Differentiation(2020年8月6日)上得到国际同行认可的又一突出研究成果。同时也是继2016年任进研究团队在Biochimica et Biophysica Acta(BBA) gene regulatory mechanisms初次發現miR-552-3p可以同時定位于細胞核和細胞質中,通過轉錄和轉錄後雙重抑制造用發揮更大的基因轉錄抑制造用之後,對miR-552-3p在細胞核內的生物學功能和分子機制進行的更進一步的研究。

  該研究是上海藥物所安評中心多年針對非編碼RNA的研究基礎上獲得的又一創新成果。上海藥物所範磊博士和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院賴陶榮醫生爲該論文的第一作者,藥物所任進研究員、陳靜研究員和瑞金醫院謝青主任爲該論文的通訊作者。該項目獲得了中科院先導專項、國家“十三五”新藥創制严重專項等課題的立項資助。

  原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.048

miR-552-3p可與LXR和FXR的順式作用元件DR4和IR1結合

miR-552-3p可抑制高脂高果糖誘導模型小鼠肝內脂質蓄積

模式圖:miR-552-3p在細胞核內調控FXR和LXR轉錄活性從而調節肝髒糖脂代謝功能異常

(供稿部門:平安評價研究中心;供稿人:陳靜)

 

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