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人血管活性腸肽受體1的結構與功能研究取得严重進展
發表日期: 2020-08-18
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  2020年8月17日,乐彩网蒋轶研究员、徐华强研究员团队联合浙江大学医学院张岩研究员团队在人血管活性肠肽受体1(VIP1R)研究领域取得严重进展——初次解析了VIP1R与多肽配体PACAP27和Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构。该研究论文“Cryo-EM structure of an activated VIP1 receptor-G protein complex revealed by a NanoBiT tethering strategy”在线发表于国际知名学术期刊《自然-通讯》(Nature Communications)。

  人血管活性腸肽受體1(VIP1R)是B類GPCR成員,廣泛分布于中樞神經系統的大腦皮質和下丘腦。在生物體內,VIP1R在心髒節律、學習、記憶、焦慮以及機體對應激和腦損傷應答等方面發揮著重要的調節作用。開發靶向VIP1R的多肽和小分子藥物對睡眠紊亂、中風、神經退行性疾病,以及和老齡化相關的記憶損傷等疾病的治療具有積極作用。

  VIP1R受體與下遊Gs效應蛋白組裝效率相對較低,導致複合物穩定性差和構象不均一等問題,爲該受體複合物的結構解析帶來了諸多技術難題。傳統NanoBiT方法基于蛋白質構象互補的原理,利用大片段(LgBiT)和小片段(SmBiT)互補結合爲完整且具有活性的熒光素酶,從而實現蛋白質間互作的檢測。受到該系統的啓發,研究團隊開創性地利用與LgBiT具有更強親和力的SmBiT突變體HiBiT,通過分別將LgBiT和HiBiT與VIP1R和Gs蛋白連接,增加局部的複合物組分濃度,提高了複合物的組裝效率和樣品穩定性,最終獲得了穩定的VIP1R複合物用于結構研究(圖1a)。

  利用單顆粒冷凍電鏡重構技術,研究人員初次解析了VIP1R結合PACAP27和Gs蛋白複合物的高分辨率結構(圖1b)。通過對比其他B類GPCR成員的多肽結合口袋,研究發現VIP1R具有相對較小的胞內多肽配體結合口袋,並進一步明確了PACAP27多肽結合VIP1R的結構細節,從結構和功能層面確證了多肽氨基末端殘基對VIP1R結合和激活的關鍵作用(圖1c);通過比對VIP1R的同亞家族受體垂體腺苷酸環化酶激活多肽受體I(PAC1R)與PACAP38複合物的結構,研究人員對PACAP配體識別該亞家族受體的特性進行了對比分析。相對PAC1R,內源性配體VIP對VIP1R顯示出更高的選擇性,研究也對該VIP的受體選擇性提供了潛在的結構學解釋;最後,研究人員闡明了VIP1R受體激活和G蛋白偶聯的機制,以及該機制相較其他B類GPCR成員的異同等。該項研究對理解多肽受體識別並激活VIP1R的分子機制奠定了結構基礎,拓展了對整個B類GPCR家族配體識別和信號轉導機理的認識,也爲以VIP1R爲靶點的多肽和小分子藥物開發提供了結構模型。

  中科院上海药物所博士生段佳、浙江大学基础医学院博士生沈丹丹、美国温安洛研究所Edward Zhou和浙江大学基础医学院毕鹏是本论文的共同第一作者;上海药物所蒋轶研究员、徐华强研究员和张岩研究员为本论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、上海市科委和中科院先导专项等项目的支持。

  論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-17933-8

图1:人血管活性肠肽受体1的冷冻电镜结构解析。a, NanoBiT策略;b, PACAP27-VIP1R-Gs复合物的冷冻电镜密度图;c, PACAP27与VIP1R受体结合细节示意图

(供稿部门:徐华强课题组 供稿人:蒋轶)

 

 

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